Aktor zagrał w dwudziestu filmach. Przez wiele lat żył w cieniu sławy wielkiego ojca. Uwielbiał szybką jazdę motocyklem i samochodem. Leczył się z alkoholizmu i uzależnienia od narkotyków. Odsiadywał także wyrok w więzieniu. W 2003 roku amputowano mu nogę, aby położyć kres cierpieniom spowodowanym skutkami 17 operacji jakie przeszedł po wypadku motocyklowym w 1995 roku.
Ojciec i syn po raz pierwszy zagrali razem w 1991 roku filmie "Wszystkie poranki świata". Następnie pojawili się obydwaj na ekranach w telewizyjnych wersjach "Nędzników" i "Hrabiego Monte Cristo".
Między Guillaume a Gerardem często dochodziło do spięć, syn zarzucał bowiem ojcu ciągłą nieobecność w domu. Do pojednania doszło w 2002 na planie filmu pod znamiennym tytułem "Kochaj ojca". W 1996 roku Guillaume Depardieu otrzymał Cesara dla największej nadziei francuskiego kina.
